Cubadebate

El candidato vacunal Abdala, del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) se coloca como el segundo inmunógeno cubano específico contra el SARS-CoV-2 que pasa a la fase III de ensayos clínicos, luego de que el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) aprobara el cambio de etapa de acuerdo a las regulaciones establecidas.

“Pocas veces en la historia de los investigadores y científicos que se dedican al campo del descubrimiento y desarrollo de vacunas, los propios investigadores pueden ver cerrado el ciclo de un proceso investigativo”, expresó en conferencia de prensa el doctor Eulogio Pimentel, vicepresidente del grupo empresarial BioCubaFarma.

“En estas semanas estamos viviendo momentos felices y cumbres. Pensar que desde ayer tenemos autorizado nuestro segundo candidato vacunal en la fase III de ensayo clínico es algo que nos da mucha energía para seguir trabajando”, dijo.

Para el experto, “estar a punto de cerrar un ciclo de investigación, en un periodo de tiempo que no llega a los 12 meses, también es muy gratificante, y sobre todo refleja la capacidad inventiva, tecnológica e industrial de una organización como BioCubaFarma.”

“El mundo amaneció hoy con 22 candidatos vacunales en Fase III de investigación clínica, y a esos habría que adicionarle el 23, que es Abdala, un candidato fruto del esfuerzo de los investigadores y tecnólogos del CIGB y de los laboratorios Aica”, sostuvo Pimentel.

Precisó que el candidato vacunal “Soberana 02 marcha según lo planificado”. Se están cumpliendo con gran rigor las buenas prácticas clínicas en el proceso de inmunización y también lo establecido en cuanto al número de individuos incluidos diariamente. Abdala comienza esta etapa y esperamos se desarrolle satisfactoriamente, refirió.

¿Qué distingue al candidato vacunal Abdala?

Abdala es una vacuna específica contra el Sars-CoV-2 “que ha sido desarrollada por el CIGB y en colaboración con los Laboratorios Aica hemos logrado convertirla en ese bulbo que hoy hemos podido apreciar”, señaló la doctora Marta Ayala Ávila, directora general del CIGB.

La proteína que la compone ha sido modelada por nuestros científicos bioinformáticos en nuestros laboratorios. Está formada por el dominio de unión al receptor, que es el responsable de infectar a las células humanas en el individuo. Dicha proteína ha sido ampliamente empleada para candidatos vacunales, independientemente de la plataforma tecnológica que se utilice, explicó la científica.

En este caso, Abdala utiliza la porción más pequeña de la proteína de la espícula, o proteína S (del inglés spike, que significa “punta”), responsable de la extensión del virus.

Según la especialista, este antígeno tiene la característica de que, porque se expresa en la célula de la levadura pichia pastori, también tiene modificaciones que la alejan evolutivamente de la molécula como se ve en el virus y que es la que infecta. Ello la hace entonces una molécula muy atractiva, desde el punto de vista antigénico, para poder obtener altos niveles de respuesta inmune en los individuos.

Dicha proteína se une a un adyuvante inmunológico muy conocido como es el hidróxido de aluminio, “el que se emplea en muchas vacunas ya probadas y utilizadas ampliamente en humanos. “La unión de estos dos componentes es lo que hace que tengamos este candidato vacunal, el cual se administra por la vía intramuscular”, destacó Ayala Ávila.

Detalles sobre el desarrollo clínico de la vacuna hasta el momento

En cuanto al desarrollo clínico del candidato vacunal Abdala, la directora general del CIGB apuntó que de acuerdo con todas las exigencias que demanda este tipo de investigación clínica, siguiendo las normativas de la Organización Mundial de la Salud y de la agencia reguladora CECMED, el inmunógeno ha transitado por los estudios clínicos de rigor.

“El candidato Abdala se ubicó en su ensayo clínico Fase I en el Hospital Saturnino Lora de Santiago de Cuba. En ese momento se incluyeron 132 individuos que ya han sido vacunados y su respuesta inmune y su seguridad evaluadas. Este ensayo comenzó el 7 de diciembre de 2020, y en febrero de 2021 comenzamos el ensayo clínico Fase II, que incluyó a 660 voluntarios, también del municipio cabecera Santiago de Cuba”, detalló la experta.

El ensayo clínico Fase III que comenzamos ahora es un estudio de eficacia, aunque también sigue evaluando la inmunidad y la inmunogecidad. “Nos proyectamos, además, en un futuro bien cercano para ir ampliando la vacunación con el candidato Abdala estratificada, empezando por grupos de riesgo y grupos vulnerables, para de esa manera ir cubriendo a toda la población comprendida entre las edades de 19 a 80 años”, dijo.

Sobre los resultados de los ensayos Fase I y II, la especialista comentó que demostraron que la vacuna es muy segura. “Realmente las vacunas basadas en subunidades proteicas son muy seguras. También se evaluó la inmunogenicidad, o sea la inducción de una respuesta de anticuerpos específica contra el antígeno y además que estos anticuerpos sean funcionales, es decir, capaces de neutralizar al virus, de forma que no pueda infectar a las células humanas”.

Asimismo, dijo, finalizamos la vacunación de los 660 individuos de la fase II y demostramos que en todos estos sujetos la vacuna ha sido segura y bien tolerada.

“En cuanto a la inmunogenicidad es bueno que se sepa que a la par que se desarrolla toda la investigación clínica, y se evalúa por parte de los investigadores en los sitios clínicos la seguridad y tolerancia a la vacuna, también se diseña en el protocolo clínico la toma de muestras para evaluar cómo en el suero de los individuos vacunados se expresa esta vacunación. Este proceso se desarrolla en los laboratorios. Es importante reconocer el trabajo que allí se realiza de manera intensa y en muy corto plazo, así como la fortaleza de todos los sistemas analíticos que han sido certificados y validados por la agencia reguladora para medir la respuesta inmune de los individuos”, destacó la experta.

Ayala Ávila comentó que como parte de estas dos primeras fases se han desarrollado tres estudios encaminados por ejemplo, a la detección de los anticuerpos específicos. Asimismo, a determinar si los anticuerpos producidos por el individuo eran funcionales. “O sea, había una respuesta de anticuerpos pero ¿eran estos capaces de interrumpir la unión de la proteína del virus con la proteína en la superficie de la célula? A este tipo de ensayo le llamamos de inhibición molecular o de competencia”, apuntó.

Agregó la experta que el tercer estudio estuvo dirigido a neutralización viral. “Ello se hace en laboratorios muy definidos, donde se cultivan las células susceptibles a ser infectadas por el virus SARS-CoV-2 y se ponen los anticuerpos de los individuos que están vacunados. Si las células no mueren es que los anticuerpos son capaces de bloquear la entrada del virus a la célula”, refirió.

En los ensayos Fase I y II de Abdala, “todos los individuos tuvieron respuesta de anticuerpos específicos contra la vacuna, y al menos esta respuesta fue cuatro veces mayor que en el tiempo prevacunación (se hace una evaluación antes de la vacunación y otra 42 días después). También determinamos que estos anticuerpos fueron capaces de bloquear la unión de la proteína S con el receptor celular, y por último que estos anticuerpos presentes en la circulación de los individuos son capaces de neutralizar el virus e impedir que infecte a la célula que se pone en el cultivo. Todos estos resultados forman parte del expediente que estuvo evaluando la agencia reguladora para darnos la autorización de inicio de la Fase III de ensayo clínico”, resumió la experta.

Ensayo clínico Fase III en busca de la eficacia

Para Ayala Ávila, es importante resaltar que este estudio fase III continúa midiendo la seguridad y la inmunigenicidad e incorpora la variable de eficacia. “Sigue siendo un estudio controlado, con placebo, a doble ciego. Se va a realizar en un universo de 48 000 individuos voluntarios, en los municipios cabecera de Santiago de Cuba, Guantánamo y en el municipio de Bayamo. Hasta ahora solo habíamos trabajado en el municipio de Santiago de Cuba, pero en la fase III la vacuna comienza a llegar a otros municipios de la región oriental”, señaló.

Los voluntarios tendrán edades comprendidas entre los 19 y 80 años. Cumpliendo las buenas prácticas clínicas hemos preparado 20 sitios clínicos, y entre 44 y 46 estaciones de vacunación, agregó.

El diseño del esquema de vacunación es el mismo que utilizamos en Fase I y Fase II: los individuos recibirán tres inmunizaciones separadas por dos semanas cada una. O sea, en un mes los voluntarios recibirán tres dosis de la vacuna y catorce días después se empieza a evaluar, además de la inmunogenicidad y la seguridad, la eficacia del inmunógeno.

“Pensamos que entre lo que queda del mes de marzo y abril estaremos completando la inmunización de todos los individuos y estemos comenzando a recoger resultados de la eficacia”, dijo la directora general del CIGB.

¿Qué es y cómo se mide la eficacia?

La doctora Verena Muzio, directora de investigaciones clínicas del CIGB comentó que desde el punto de vista de la metodología de los ensayos clínicos las etapas que se han conducido hasta ahora con Abdala (I y II), son etapas que se conocen como ensayos exploratorios.

“En el Fase I es cuando por primera vez se realiza la exposición de individuos al producto vacunal y se hacen diseños para evaluar, en primera instancia, la seguridad del producto, y también los resultados de inmunogenicidad. Esto se hace en los diseños de estudios clínicos Fase I y II. Ayer nos aprobaron una etapa superior de la evaluación clínica en el desarrollo de medicamentos y vacunas, que es la Fase III. Los ensayos de fase III son ensayos confirmatorios, donde se evalúa la seguridad, la inmunogenicidad y también la eficacia del producto”, dijo.

¿Pero, qué es la eficacia?

“Si nosotros decimos que una vacuna es eficaz para proteger contra determinada enfermedad, tenemos que demostrar que efectivamente esa protección existe. Y para eso se realiza un diseño metodológico que es ampliamente conocido en la evaluación de vacunas; en el cual, en primer lugar, se tiene que hacer un estudio clínico controlado. O sea, tiene que demostrar que efectivamente la eficacia en comparación con un control se obtiene, porque si no no hay forma de discernir si la eficacia es producto de la vacuna o de medidas higiénico sanitarias”, aclaró la experta.

De acuerdo con la científica, este es un estudio clínico aleatorizado, lo cual quiere decir que los voluntarios que entren en el mismo tienen la misma probabilidad de entrar en el grupo de control que en el grupo de vacunas. Esto no es decisión ni del voluntario, ni del médico, sino que se hace de acuerdo a unas listas aleatorias que existen para ello. También es un estudio a doble ciegas, porque ni el voluntario, ni el equipo de investigación, ni nadie, conocen a qué grupo fueron asignados. Durante todo el ensayo los individuos no saben si recibieron el control o la vacuna, explicó.

¿Cómo se mide la eficacia?

Según detalló la doctora Muzio, cuando hablamos de eficacia, como siempre tenemos de referencia a un control, podemos decir que es la capacidad que tiene la vacuna de reducir la proporción de individuos que se enferman de COVID-19 en el grupo vacunado, en comparación con el grupo de control.

En relación con estas proporciones son los valores de los cuales la población ha escuchado o leído en los medios de comunicación: eficacia del 90%, eficacia del 80%, por ejemplo. “Es una comparación de la reducción de individuos infectados en el grupo vacunado en comparación con el grupo de control. Eso es lo que nosotros vamos a medir”, afirmó.

Generalmente, dijo, estos estudios tienen poblaciones grandes. En dependencia de las tasas de incidencia de la enfermedad en los diversos lugares, se hacen los cálculos estadísticos que permiten decir que se puede determinar la eficacia en un tiempo determinado, mediante la aparición de casos clínicos de la enfermedad que se precalculan estadísticamente en el tiempo, de forma tal que se van evidenciando resultados de esta eficacia.

Apuntó la directora de investigaciones clínicas del CIGB que este estudio prevé realizar dos análisis interinos, en los cuales cuando se acumule un número determinado de casos, se hace una evaluación de cómo se va comportando la eficacia. Cuando se acumula un 70% de ese tamaño previsto, se hace otro análisis y se van dando elementos de eficacia que, en dependencia de los resultados, permitirán exponer las conclusiones antes o después.

Destacó que para el cálculo de esta eficacia se tienen en cuenta los requisitos de la OMS para los tamaños muestrales y los cálculos estadísticos, de forma tal que al final se puedan dar los resultados siguiendo los mismos lineamientos internacionales de OMS y la referencia de otras vacunas que a nivel internacional existen para este fin.

“O sea, estamos siguiendo el mismo diseño metodológico para poder evaluar la vacuna. Por eso decimos que es confirmatorio, porque intentamos demostrar en este estudio que la vacuna va a ser segura, inmunogénica y eficaz en un porciento que saldrá en los resultados”, sostuvo.

Un ejemplo hipotético en números para facilitar la comprensión de cómo se determina la buscada eficacia, lo colocó el doctor Eulogio Pimentel, vicepresidente del grupo empresarial BioCubaFarma.

“Si el ensayo concibiera 100 individuos en el placebo y 100 individuos en los vacunados y cuando termina el ensayo, según el diseño del protocolo, en los vacunados se detecta una persona enferma y en el grupo placebo se detectan 20, eso significa que de 100 individuos en el grupo placebo 20 se contagiaron, lo que representa un 0,2. Si en el grupo vacunado se contagió solo uno, al dividir entre 100, eso representaría un 0,01.

“Para calcular la eficacia se compara la relación entre el 0,01 entre el 0,2 y eso da una fracción, en este caso la fracción es 0,2. Uno menos 0,2 es 0,8. Por lo que en este ejemplo específico el resultado sería un 80% de eficacia.
Esa es la razón por la que la eficacia se compara contra un placebo. Por ello un 90% de eficacia no se traduce literalmente en que de 100 individuos 10 se contagian y 90 no. Porque el análisis es otro”, explicó.

“Desde el mes de abril de 2020, la OMS habló de criterios que debía cumplir un ensayo clínico fase III para considerarse exitoso. Respecto a la eficacia, la OMS planteó que para que una vacuna se considere con éxito en el control de esta enfermedad viral deberá tener una eficacia de un 50 % o superior. Nosotros esperamos que la eficacia de nuestro candidato esté a la atura de la eficacia de las vacunas que ya están aprobadas en el mundo. Es lo expectativa a partir de la evidencia obtenida en los ensayos Fase I y II”, refirió Pimentel.

¿Cuándo estarían los primeros resultados de la eficacia?

El doctor Francisco Hernández, monitor principal de los estudios clínicos fase uno I/II y III de Abdala, dijo que con respecto a los análisis interinos de este candidato vacunal, en colaboración con especialistas del Instituto de Cibernética, Matemática y Física de la Universidad de La Habana, se han hecho los cálculos y las estimaciones Correspondientes para el análisis de la variable principal que es la eficacia, como evaluación confirmatoria en esta fase III.

“Se ha previsto un número de casos necesarios para los análisis correspondientes y al mismo tiempo como una manera de poder evaluar en diferentes momentos si se pueden adelantar los análisis. Es por eso q se han previsto dos análisis interinos, cuando se alcance el 35 % y el 70 % de ese número de casos que serían aquellos positivos con enfermedad sintomática a la infección por SARS-CoV-2”, dijo.

Apuntó que de lograrse cumplimentar la hipótesis de la investigación podría darse por cumplidos los objetivos del estudio. Los tiempos dependerán de las tasas de incidencia de estos nuevos casos que se presenten en la población.

“Los cálculos se han hecho teniendo en cuenta el comportamiento actual en la región oriental y se prevé que en alrededor de dos meses a partir de la culminación de esta etapa corta de inmunización que se puedan obtener los primeros resultados”, comentó Hernández.

Criterios de inclusión y exclusión en el ensayo

La doctora María del Carmen Ricardo Cobas, investigadora principal del ensayo clínico de Abdala, en Santiago de Cuba, explicó que dentro de los criterios de inclusión, además de la edad (19-80 años), está el que los individuos den su voluntariedad a participar en el mismo. Podrán ser incluidos personas que tengan enfermedades crónicas no transmisibles en estado de compensación, señaló.

Entre los criterios de exclusión mencionó, el hecho de que los individuos hayan sido positivos al SARS-CoV-2, o sean contactos de estas personas en esta etapa del estudio; los alérgicos al tiomersal; aquellas personas que estén recibiendo cualquier otro producto de investigación o que estén recibiendo tratamiento esteroideo, biomodulina; mujeres en edades fértiles que tengan pensado concebir un embarazo en esta etapa; presentar tatuajes en las regiones deltoideas, que son las áreas donde se aplica el producto vacunal y por tanto impide la evaluación posterior de cualquier evento adverso en el sitio vacunal; y prsentar un índice corporal por dejabo de 18 kg/m² o mayor de 35 kg/m².

Desde hace dos meses, dijo, se viene trabajando en la capacitación de los recursos humanos en buenas prácticas clínicas, y en las cuestiones relacionadas con el diseño y ejecución de este ensayo. Refirió que se han realizado múltiples visitas a los sitios clínicos donde se desarrollará el estudio.

Alrededor de 550 investigadores, en su mayoría jóvenes participarán en el ensayo, desde médicos, enfermeras, especialistas en laboratorio clínico, farmacia, además de informáticos y un grupo de apoyo, señaló Ricardo Cobas.

De acuerdo con los expertos, también Abdala está trabajando a nivel de escala productiva en vacunas que no contendrán tiomersal, para etapas futuras, de modo que puedan beneficiar a individuos que tienen esta alergia.