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Una vacuna cubana contra el dengue está en estudios preclínicos

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Alyenis Izquierdo durante el examen clínico de un mono verde, ejemplar incluido en la evaluación de la monovalente cubana de dengue II, realizado en Kenya en marzo-abril de 2011. Foto: cortesía de la entrevistada.

Alyenis Izquierdo durante el examen clínico de un mono verde, ejemplar incluido en la evaluación de la monovalente cubana de dengue II, realizado en Kenia en marzo-abril de 2011. Foto: cortesía de la entrevistada.

Por Flor de Paz

Darwin no lo imaginó. Nos imponemos a la selección natural, apostamos por la sobrevivencia de los menos favorecidos. Manipulamos genes y proteínas. La intervención humana sobre leyes de la naturaleza marca hitos en un camino en el que, cada vez más, la tecnología, socializada, reemplaza al azar. El famoso mecanismo evolutivo descubierto por el científico inglés es modificado bajo el efecto de artificios que cambian el “destino” de los “elegidos” para perecer.

Las vacunas son uno de estos. Grandes epidemias han sido controladas con su aplicación, incluso mucho antes del nacimiento de la ingeniería genética y la biotecnología. Pero los microorganismos también siguen evolucionando y se adaptan a las nuevas condiciones. La sobrevivencia es un desafío consustancial a la vida. De esa cruzada tira la pugna entre ambos universos, el de las moléculas y las células y el de los organismos. Así, virus como el dengue han sido capaces de tomar ventaja.

Diseminado en ecosistemas que desbordan las fronteras tropicales, este germen patógeno provoca la enfermedad a partir del contacto humano con uno o más de sus cuatro serotipos (1, 2, 3 y 4) en espacios de tiempo diferentes. Cada contagio con uno de ellos es único, pero si transcurrido meses o años (incluso 20), la persona entra en contacto con otro, es capaz de desarrollar la forma más peligrosa del mal.

Recreación de la estructura de los cuatro serotipos del virus. Ilustración: Gizéh Rangel de Lázaro.

Recreación de la estructura de los cuatro serotipos del virus. Ilustración: Gizéh Rangel de Lázaro.

De manera que una segunda infección ha sido asociada al padecimiento del llamado dengue grave (o hemorrágico). Su capacidad de provocar la muerte en pocas horas ha sido el detonante de alarma y el consiguiente llamado a evitar la trasmisión del virus entre los humanos a través de los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus. Sobre la mesa sigue entonces la necesidad de contar con un inmunógeno tetravalente, capaz de inmunizar frente a los cuatro serotipos del dengue.

Pero esta búsqueda ha transcurrido con dificultades, entre otras razones porque no existe un modelo animal ideal para evaluar los candidatos vacunales, además de que debe obtenerse una formulación tetravalente que logre protección duradera contra los cuatro serotipos. Y tiene que ser así, —acota la doctora María Guadalupe Guzmán, jefa del departamento de Virología del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK)—, porque de lo contrario la misma vacuna podría ocasionar en el inmunizado el llamado efecto de inmunoamplificación.

“Todos los que trabajamos con dengue reconocemos la importancia de contar con una vacuna preventiva pero, incluso cuando dispongamos de un preparado de alta eficacia, pasará tiempo para que se resuelva este problema de salud, porque se requiere paralelamente del control del mosquito”, explica la doctora María Guadalupe Guzmán Foto: Flor de Paz.

“Todos los que trabajamos con dengue reconocemos la importancia de contar con una vacuna preventiva pero, incluso cuando dispongamos de un preparado de alta eficacia, pasará tiempo para que se resuelva este problema de salud, porque se requiere paralelamente del control del mosquito”, explica la doctora María Guadalupe Guzmán Foto: Flor de Paz.

“Cuando se produce este fenómeno, el anticuerpo de la primera infección se une al segundo virus y facilita su entrada a la célula, de forma tal que muchas de estas son infectadas y la viremia es mayor. Dicho proceso lleva a la permeabilidad vascular (se abren los capilares y el líquido sale) y, por tanto, estamos en presencia del desarrollo de la forma grave o hemorrágica”, advirtió Guzmán, quien ha dedicado su carrera científica al estudio del dengue.

El candidato cubano

Actualmente existen en el mundo varios inmunógenos contra el virus dengue, en proceso de desarrollo clínico y preclínico. En esta última fase se halla la vacuna cubana (de subunidad recombinante)*, derivada de un proyecto conjunto nacional entre el IPK y el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).

Según Alyenis Izquierdo, máster en Virología y responsable del Laboratorio de Vacuna Dengue del IPK, para la construcción de la vacuna los investigadores se han centrado en una zona de la proteína de la envoltura del virus, específicamente en el dominio III, una región identificada como inductora de respuesta inmune neutralizante** y que además tiene especificidad de serotipo.

“Significa que si se inmuniza con el dominio III del virus dengue 1 debe obtenerse una respuesta de anticuerpo bastante específica al serotipo 1 (e igual con cada uno de ellos), lo cual pudiera reducir el riesgo de que la persona desarrolle el fenómeno de inmunoamplificación cuando padezca una infección por un serotipo heterólogo”.

Los primeros estudios realizados por el grupo cubano consistieron en fusionar el dominio III con una proteína portadora (p64k), obtenida en el CIGB para hacer más inmunogénica a esa región del virus.

Así se empezaron las investigaciones con formulaciones monovalentes (de cada uno de los serotipos), primero en ratones y luego en monos. Incluso, se llegó a la formulación tetravalente, pero con este candidato bajaban los niveles de protección cuando se mezclaba con el adyuvante para humanos. Se produjo entonces un cambio de estrategia.

“Sustituimos la proteína portadora (p64k) que habíamos utilizado antes por la cápsida del virus (inductora de una respuesta celular bastante potente) y la fusionamos con el dominio III de cada uno de los serotipos de dengue (1, 2, 3, 4). O sea, dominio III-cápsida virus 1, dominio III-cápsida virus 2, dominio III-cápsida virus 3 y dominio III-cápsida virus 4”.

Representación estructural de la proteína de la envoltura del virus en la que se muestran los tres dominios que la conforman, el I, II y III, este último señalado en color azul. Para el candidato vacunal cubano se ha trabajado con el dominio III, donde se encuentra el sitio de unión del receptor. Cortesía de Alyenis Izquierdo.

Representación estructural de la proteína de la envoltura del virus en la que se muestran los tres dominios que la conforman, el I, II y III, este último señalado en color azul. Para el candidato vacunal cubano se ha trabajado con el dominio III, donde se encuentra el sitio de unión del receptor. Cortesía de Alyenis Izquierdo.

De cada una de estas formulaciones monovalentes han sido realizadas evaluaciones en el modelo denominado murino. ¿Los resultados? “Muy buenos niveles de inmunogenicidad y una respuesta protectora (celular y de anticuerpos) de aproximadamente un 90 por ciento, incluso con el adyuvante para humanos incorporado. En estos momentos nos encontramos en fase de análisis del ensayo con la tetravalente en ratones”.

Por otra parte, refiere la doctora Guzmán, ya están hechas las construcciones del preparado tetravalente para el ensayo en primates no humanos, que es la etapa siguiente al trabajo con ratones y la previa al estudio en humanos.“Ahora se encuentra en trámites este futuro trabajo con monos”.

“Anteriormente evaluamos en este primate la formulación dominio III-dengue 2 y funcionó”, señala Alyenis. “Hubo respuesta humoral, celular, secreción de interferón gamma y protección. Los monos que fueron inmunizados y después retados con la cepa normal de dengue 2 se protegieron”.

Asegura la doctora Guzmán, también directora del Centro Colaborador de Dengue de la Organización Mundial de la Salud, que esta estrategia de combinar el dominio III y la cápsida para vacuna dengue, es original de Cuba y “solo nosotros estamos desarrollando un preparado con dicha estructuración”.

La propuesta más avanzada

Tras numerosos estudios de fase III (para medir eficacia) Sanofi Pasteur, la división de vacunas de la multinacional farmacéutica francesa Sanofi-Aventis, la tercera más grande del mundo, posee en estos momentos el más avanzado candidato inmunizante contra el dengue.

El preparado tetravalente está basado en el esqueleto de la vacuna de la fiebre amarilla y en la inserción en algunas de sus zonas genéticas de genes de dengue (las proteínas de la envoltura y de la membrana del virus).

Un primer estudio en humanos con este inmunógeno, reportado a finales del 2012 en la revista The Lancet, abarcó alrededor de cuatro mil niños tailandeses. La eficacia de la vacuna resultó baja: 35 por ciento para dengue 2 y alrededor de un 60 o 70 por ciento para los otros tres serotipos.

“Este fue un choque inesperado”, dice la doctora Guzmán. No obstante, “estudios más recientes en varios países (Vietnam, México, Colombia, Puerto Rico) muestran una mejora de los indicadores de protección de esta vacuna (66 por ciento), aunque en dengue II siguen estando bajos”.

Pero aun cuando sea implementada, hay que contar con la capacidad productiva que ha declarado tener la firma farmacéutica francesa: “cien millones de vacunas”. Sin embargo, dos mil 500 millones de personas en todo el planeta están en riesgo de ser infectadas por el virus del dengue, según publica la OMS en sus Estadísticas Sanitarias Mundiales 2014.

Otras vacunas tetravalentes contra el dengue en fase de estudios clínicos son las de Inviragen y NIH (Instituto Nacional de Salud), de Estados Unidos, y una recombinante que han desarrollado en Hawai. La primera es originaria de la Universidad de Tailandia; se basa en un virus atenuado de dengue II al que le quitaron la envoltura y la membrana y le pusieron las del 3. Y así con las cuatro combinaciones. Inviragen hizo las construcciones genéticas y la licenció. La de NIH también tiene un candidato atenuado por biología molecular y la hawaiana es una vacuna recombinante basada en la envoltura del virus.

Genes sensibles

estructura de un virus

El equipo científico del departamento de Virología del IPK ha protagonizado importantes avances en el conocimiento del dengue a nivel mundial. Entre ellos, observaciones epidemiológicas y virológicas realizadas en Cuba, han concluido que los individuos de ascendencia europoide corren mayor riesgo de desarrollar dengue hemorrágico. Hemos visto —explica la doctora Guzmán— que hay nexos entre la etnia del individuo y el grupo de genes asociados a la sensibilidad o resistencia para padecer la forma grave de la enfermedad.

Otro elemento que el grupo aprecia vinculado a la gravedad de las epidemias, en términos de casos hemorrágicos contra total de casos, tiene que ver con los cambios que el virus experimenta en esos episodios. Dicho análisis será complementado con los estudios de cuasi especies o población de partículas virales del mismo serotipo, pero diferentes, que acompañan al proceso infeccioso. “Su alcance en la evolución clínica del paciente es parte de un proyecto de colaboración internacional que estamos desarrollando con el Instituto Pasteur”.

En la medida en que el dengue ha ido tomando más espacio a escala global se ha percibido que la enfermedad está siendo asociada con el daño de órganos (miocarditis, encefalitis, hepatitis, manifestaciones neurológicas). En este sentido, el equipo que encabeza la doctora Guzmán ha realizado investigaciones pioneras de seguimiento a personas que padecieron las dos formas en que se presenta la patología.

El primer trabajo se extendió seis meses y resultó que una parte de los participantes mantuvieron sintomatologías que siempre relacionaron con el dengue (fatiga, irritabilidad, dolores articulares). Una segunda investigación abarcó un período de dos años e incluyó la práctica de algunos marcadores de inmunidad, además de la evaluación clínica del paciente. Según este sondeo —explica— parece que hay un fenómeno de autoinmunidad que lleva a mantener en el tiempo una sintomatología determinada, con mayor frecuencia en la mujer. Ahora tenemos otro estudio de este tipo en curso, de conjunto con el Hospital Salvador Allende.

Del trabajo científico sistemático encabezado por el IPK en Cuba también resultó la nueva clasificación que en 2009-2010 aceptó de la OMS para esta enfermedad: la de dengue y dengue grave (la antigua es dengue y dengue hemorrágico).

Cuba desempeñó un papel líder en este cambio que conceptualiza mejor el manejo del paciente y la identificación de cuándo un caso puede evolucionar a la gravedad, afirma la doctora Guzmán. “Los signos de alarma (vómitos persistentes, dolor abdominal o mucho decaimiento) de la forma grave alertan al clínico de que esa persona tiene que ser ingresada, Cuando el organismo se pone en hidratada y mantenida bajo una vigilancia estricta”.

* Las proteínas recombinantes se obtienen a partir de una línea celular distinta a la célula original.

** Ante la presencia de anticuerpos neutralizantes debe haber protección.

dengue sintomas

(Tomado de Juventud Técnica)

Se han publicado 33 comentarios



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  • Julio dijo:

    Excelente trabajo. Felicidades a los investigadores del IPK!
    Me gustaría saber, si se trabaja en algo para proteger a las personas que han sido afectadas por 1 o más serotipos de dengue, un tratamiento que las proteja de futuros contagios con el efecto señalado en este artículo.

    Muy completo e interesante este reportaje.

    • Encantador dijo:

      Orgulloso de ser parte de La Medicina y Medicos Cubanos. Arriba Cuba que si puedes…

  • Duviesky Turiño Gómez dijo:

    Indiscutiblemente, somos potencia en biotecnología y farmacéutica…Lástima que Cuba no tenga mas tecnología y menos bloqueo económico..sino avanzaríamos mucho mas, no solo para nuestro beneficio, sino para el beneficio de la humanidad…tenemos elintelecto, lo tenemos todo.

  • Ecologista dijo:

    Perfecto, que avance la ciencia y la cubana en particular pero por favor protejan con leyes a los animales.

  • Damián Pérez Guillerme dijo:

    Gracias a la formación de profesionales con un alto compromiso con su pueblo y la revolución podemos contar con la garantía del derecho a la salud gratuita para todos esos son nuestros galenos dentro y fuera de cuba.

  • El Dani dijo:

    Yo no entiendo mucho sobre el tema, pero ojalá la descubran pronto…. porque no quiero coger dengue de nuevo ;)

  • Vater dijo:

    Muy buen artículo, informativo y bien documentado.

  • Jorge Luis Martinez Alejandres dijo:

    FELICITO HACE COLECTIVO DE CIENTIFICO POR LLEVAR A CABO ESTA INPORTANTE INVESTIGACIÓN , OJALA QUE PUEDAN ENCONTRAR LO MAS PRONTO POSIBLE LA VACUNA PARA ESE VIRUS TAN MORTAL Y ULTIMAMENTE MUY DISPERSO EN TODAS PARTES DEL MUNDO.
    FELICIDADES YO SE QUE USTEDES PUEDEN.

  • Pedro Pérez dijo:

    con esos ojos bellos que tiene la dra alyenis izquierdo… yo hasta me dejaría inyectar como un monito de prueba!!

  • CUBANITO 2014 dijo:

    Adelante… Éxitos en la investigación, CUBA VA…. Alyenis eres capaz de cautivar a Cuba entera con tanta belleza. Por qué no publican tú foto sin nasobuco. No, mejor propongo que los medios te entrevisten en tv nacional y así todo el país tendrá el privilegio de ¨disfrutar¨, no solo de tú belleza, sino de tú talento. Felicidades…..

  • Antonio dijo:

    Felicidades a la ciencia cubana!! Pero por favor, en este mundo de hoy hay una lucha por la defensa de los animales, por lo que es muy triste exponer una FOTO con los monos que se utilizan para experimentos. Es importante proteger al hombre, pero no olvidar a los indefensos animales de la vida silvestre. Cubadebate, líder en informaciones sobre el acontecer en Cuba, debería dedicar una sección a esta problematica que afecta a los animales y su protección en Cuba.

  • Elio dijo:

    Me sumo a hacer el experimento con la Dra Alyenis Izq. donde quiera que ella me vaya a poner la vacuna ahí me dejo. Puedo soñar tranquilo si estoy en sus manos

  • Carlos Rodríguez dijo:

    Aquí se da bastante información. La estrategia cubana para obtener la vacuna ¿está protegida por patente?

  • hector salas dijo:

    todo bien, que estudios se estan haciendo actual con el virus del chikungunya en cuba. en relacion a la vacunas

  • Adonys Valdés dijo:

    Ya era Hora no. FELICITACIONES

  • Dioscorides M. A. dijo:

    Con el mayor respeto que merece la hermosura de la doctora Alyenis Izquierdo, hasta yo me brindaría de mono laboratorio. Felicidades por tener usted la posibilidad de llevar a cabo estos grandes retos de la salud cubana.

  • Jandroid dijo:

    Probre mono.

    • Lord Voldemort dijo:

      verdad k si nadie piensa en los pobre animales

  • El Mono dijo:

    caballeros me he sacrificado por ustedes asi que en lo adelante como dice mi amigo silvio ¨seamos un tilin mejores y mucho menos egoista¨

  • Andrés dijo:

    Muy buen trabajo. Un excelente ejemplo de periodismo de divulgación científica.

    Sólo una pequeña y cariñosa aclaración: Flor de Paz (caramba que lindo nombre), en mi modesta opinión, la alusión que haces a Darwin en el primer párrafo, y a modo de introducción, puede llamar a malentendidos. Me refiero específicamente a cuando dices que “Nos imponemos a la selección natural, apostamos por la sobrevivencia de los menos favorecidos” o en la oración final, cuando te refieres a que el mecanismo descubierto por Darwin es “modificado bajo el efecto de artificios que cambian el “destino” de los “elegidos” para perecer.

    En ambas oraciones uno puede intuir de qué se trata. Sin embargo, puede dar la impresión de que hablas de la selección natural o de los elegidos para perecer no en el tono empleado por el naturalista inglés, sino en el tono empleado por el darwinismo social, una doctrina que nada tiene que ver con Charles Darwin. Son los darwinistas sociales los que trataron a la sociedad humana como un conglomerado de competidores donde los enfermos, los débiles y los vulnerables deben desaparecer sin mediación social alguna. Sólo sobreviven los más fuertes. Es en esta concepción donde los “menos desfavorecidos” están “condenados a perecer”. Pero todo esto resulta de una descontextualización del concepto original darwiniano de selección natural, el cual aplica exclusivamente al ámbito biológico, y su posterior aplicación, de forma superficial, al contexto socioeconónmico. En algunos casos, se trata incluso de teorías publicadas antes de los trabajos de Darwin, las cuales han sido asociadas a Darwin más por su fama que por el hecho de reflejar la visión humana de este gran científico. Incluso siendo un hombre con los prejuicios de su tiempo, Darwin comprendió las implicaciones sociales de sus enunciados y se refirió a como los avances médicos y nuestro sentido ético y social como especie deben ayudar a no equiparar nunca la selección biológica con la selección social.

    • Flor de Paz dijo:

      Muchas gracias por su comentario y por sus halagos al trabajo publicado. A su aclaración también quiero añadir otras que tal vez lo ayuden a comprender el verdadero sentido que tienen los dos párrafos introductorios del texto referido. Para responderle con todos los elementos de juicio me he dirigido al doctor Vicente Berovides Álvarez, de la Universidad de La Habana, especialista en evolución humana.
      Sobre la selección natural el profesor Berovides aclara que este mecanismo actúa sobre caracteres con variación hereditaria que afectan la supervivencia y la reproducción de los individuos en una población y ambiente dados.
      “Por ejemplo, un carácter X puede tener originariamente en un ambiente Y, la variante genética A (por supuesto hereditaria), pero por mutación de los genes que controlan dicho carácter, puede surgir la variante B, que en relación al ambiente Y, puede ser positiva, negativa o neutra, en cuanto a sus efectos sobre la supervivencia y la reproducción del individuo y en relación a la variante A. La selección natural opera entonces eliminando a los individuos con la nueva variante B si es negativa (por su baja supervivencia o capacidad reproductiva), pero la mantiene si es positiva, lo cual con el tiempo cambia la composición genética de esa población a favor de B.
      “En cuanto a lo referido en su comentario sobre los humanos y su ambiente natural y social (lo social en su sentido más amplio: cultura, ciencia y la tecnología), el proceso de selección natural ocurre exactamente igual y aun continua en proceso eliminando a los individuos con las variantes negativas, tales como trastornos del desarrollo de todo tipo y poca resistencia a los patógenos ya que estos no sobreviven o se reproducen muy poco o nada. Este es el grupo que representa a los señalados como menos favorecidos en el primer párrafo del trabajo periodístico en cuestión. En este sentido, son recurrentes las investigaciones actuales relacionadas con el sida y la obesidad. Ellas demuestran que en un mundo sin tecnología médica avanzada estas personas sobrevivirían menos o se reproducirían en menor grado que las normales.
      “Ahora bien, como acertadamente dice usted al final de sus observaciones, los avances médicos y su sentido ético y social (como especie racional que somos), deben de ayudar a la supervivencia de las personas afectadas por estos padecimientos. Sin embargo, no del modo que usted plantea: equiparando la selección natural con los mecanismos de desarrollo social (aspecto superado hace tiempo). La llamada selección cultural o técnica contrarresta el efecto negativo de la selección natural: la eliminación de los menos favorecidos mediante determinados tratamientos (fruto de los avances tecnológicos) que permiten la sobrevivencia, reproducción y desarrollo social de los individuos genéticamente afectados.
      “Estos avances médicos son los artificios que cambian el destino de los ‘elegidos’ para ser eliminados, como bien se dice en el párrafo discutido. El mejor ejemplo lo constituye la cura del defecto genético conocido como fenilcetonuria que produce retraso mental. Bastó conocer sus efectos en el metabolismo de los infantes para que, con un simple tratamiento, estas personas puedan crecer y desarrollarse normalmente.
      “Nada de lo anterior tiene que ver con el darwinismo social (ahora llamado correctamente Spencerismo social). Hace tiempo está demostrado que esta aplicación de la selección natural a los procesos sociales (nada que ver con los trastornos genéticos) es totalmente errónea, como lo fue la eugenesia (a finales del siglo XIX y principios del XX) y su macabro intento de eliminar los defectos genéticos mediante la esterilización para que las personas afectadas no se reprodujeran ni llevaran una vida normal. El ejemplo más claro de este tipo de crimen fue la práctica nazi de eliminar a los judíos por considerarlos genéticamente inferiores, a título de la mejora de la especie humana”.

  • Andrés Dovale Borjas dijo:

    Si los investigadores del IPK tienen éxito en sus investigaciones para el desarrollo de una vacuna tetravalente contra el Dengue, librará a nuestro país y a muchos otros países del mundo de esta peligrosa enfermedad que cada año afecta a decenas de miles de personas en nuestro país y a millones en el resto del mundo. Mis felicitaciones por su trabajo y por los avances obtenidos.

  • Ricardo SI dijo:

    Excelente trabajo de investigación, pero es digno de reconocer que en ambas doctoras (Alyenis y Maria Guadalupe) se unen Belleza y Talento.
    En realidad somos una verdadera potencia en la investigación, lástima que el maldito Bloqueo nos tenga un poco atados de pies y manos.
    Miren como el Hebertprot-P ha salvado personas en el mundo, y es netamente un logro de los cietificos cubanos.
    Por tanto no me queda más que FELICITAR a todo el personal que trabaja en este y otro tipo de investigación cientifico-médico y desearles exitos y mucha salud para todos, para que puedan seguir buscando como contrarestar la muerte.
    Pero no estaría de más que estas dos bellezas de la investigación las llevaran a un programa de TV para conversar sobre este u otros temas de la investigación. aprenderiamos más y las conocieramos mejor.
    FELICIDADES PARA ELLAS Y TODO SU EQUIPO TAMBIEM POR EL NUEVO AÑO.
    Salud y más Salud que es lo que hace falta.

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Flor de Paz

Flor de Paz

Periodista cubana y artista de la plástica.

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